中藥原料前處理技術指導原則（征求意見稿）
中藥的化學成所含成份十分復雜，既有含有多種有效成份，又有無效成份，也包含有毒成份。提取其有效成分并進一步加以分離、純化，得到有效單體是中藥研究領域中的一項重要內容。中藥提取就是利用一些技術最大限度提取其中有效成份，使得中藥制劑的內在質量和臨床治療效果提高，使中藥的效果得以最大限度的發揮。本文是中藥原料前處理技術指導原則（征求意見稿）給大家作為技術資料查看。
中藥原料前處理技術指導原則（征求意見稿）
一、概述
中藥原料的前處理作為中藥制劑生產過程中的關鍵環節，直接關系到制劑的質量。為指導中藥生產企業的前處理研究和規范操作，保障中藥制劑的安全有效、質量可控和穩定均一，制定本指導原則。
本指導原則中的“中藥原料”（以下簡稱“原料”）主要指中藥制劑質量標準【處方】項下的中藥飲片、提取物、有效成分等。原料的前處理是根據臨床用藥及制劑生產的需求，對中藥材、提取物等進行必要的炮制和加工處理。本指導原則內容主要包括炮制與加工、炮制用輔料、標準與檢驗、包裝與貯藏。
本指導原則旨在為中藥制劑生產用原料前處理的研究和生產提供參考。天然藥物制劑原料前處理研究和生產可參照執行。
二、一般原則
（一）遵循中醫藥理論
原料的前處理應遵循中醫藥理論，滿足臨床用藥和中藥制劑生產的需求。在繼承中醫用藥經驗和習慣的前提下，保留其特有的傳統工藝，保證生產過程的可操作性、質量的可控性。
（二）符合標準及規范
原料及炮制方法應符合國家藥品標準或各省、直轄市、自治區制定的飲片標準或炮制規范。新的炮制方法應提供充分的依據，并與傳統工藝進行對比研究，制定合理的飲片質量標準。炮制用中藥材、炮制用輔料均應符合法定標準；無法定標準的中藥材、飲片、輔料，應研究建立相應的內控標準。中藥制劑生產用飲片需在符合GMP的條件下進行炮制。毒性飲片、涉及瀕危物種的原料應符合國家的有關規定。
（三）適應生產的需求
原料前處理應考慮中藥制劑生產的需求，根據中藥材、提取物等的關鍵質量屬性及生產設備能力確定前處理的方法、參數及質量要求；應充分考慮中藥制劑生產用飲片與臨床調劑用飲片的差異，根據原料特點及實際生產需求確定合適的飲片規格。
（四）保證質量的穩定
原料前處理的工藝方法和參數是影響中藥制劑質量穩定的關鍵因素之一，應對前處理步驟導致中藥制劑質量波動的關鍵環節和風險控制點加強研究和控制，以利于保證中藥制劑質量的穩定均一。
（五）體現全過程控制
原料的前處理過程包括炮制與加工、炮制用輔料、包裝與貯藏等，需進行全過程控制。應規范飲片檔案管理，鼓勵運用現代信息技術建立飲片質量追溯體系，信息追溯應能覆蓋飲片生產全過程，體現關鍵環節的基本信息，實現來源可溯、去向可追、信息可查。
三、基本內容
（一）炮制與加工
炮制與加工應在繼承傳統工藝的基礎上，根據制劑生產對原料的要求，對中藥材、提取物等進行凈制、切制、炮炙、干燥、粉碎、滅菌等處理。
應研究確定炮制與加工的工藝參數，并進行工藝驗證。炮制與加工所用的生產設備需與工藝要求相符合，其性能、型號、功率及機械化程度應能滿足生產規模、原料質量控制的要求。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不應對原料造成污染。
1．凈制
凈制是中藥材制成飲片的初步加工過程。中藥材中有時會含有泥沙、灰屑、非藥用部位等雜質，必須通過凈制除去，以符合藥用要求。應根據中藥材情況及臨床用藥要求進行凈制，通過研究選擇合適的凈制方法。常用的方法有挑選、風選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等。飲片粉碎后以藥粉直接入藥的口服制劑，應在水洗等凈制環節對中藥材（飲片）中微生
物污染種類及污染水平進行研究，在保證飲片質量的前提下，采用合理的設備、方法、條件等，有效降低微生物污染水平。
2．切制
切制是指將中藥材凈制后切成適于制劑生產的類型和規格。除少數中藥材鮮切、干切外，一般需經過軟化處理，使藥材利于切制。常用的軟化方法包括噴淋、淘洗、泡、漂、潤、蒸、煮等。應研究選擇合適的軟化方法，避免有效成分損失或破壞，明確軟化的具體方法、設備、投料量、吸水量、溫度、時間等工藝參數。
3．炮炙
中藥炮炙是指將中藥材凈制、切制后進行火制、水制或水火共制等。常用的方法有炒、炙、煅、蒸、煮、、復制、煨、水飛等。
炮炙方法應有固定的工藝參數范圍，應充分考慮炮炙溫度、時間、次數、炮制用輔料的種類和用量等對飲片質量的影響。結合飲片特點及規格、生產條件及規模，研究確定炮炙方法及關鍵工藝參數。如炒制，一般應明確炒藥設備、飲片規格、投料量、炒制溫度（應結合設備情況明確炒制溫度的測試點）、轉速、炒制時間等工藝參數。如果需加輔料，還應明確輔料種類、用量、加入時間等。炮炙的程度（即終點控制）應以傳統經驗與現代技術相結合的方法進行判斷。如可通過圖像對比等方式根據性狀對飲片炒制程度進行判斷，規定合理范圍，保證批間質量的穩定均一。
對于發酵法、發芽法、水飛法、制霜法、干餾法等特殊炮炙方法，應保持傳統炮制特色，明確方法、設備、關鍵工藝參數等。
4．干燥
炮制加工過程中需干燥的飲片應及時處理，常用的干燥方法包括曬干、陰干、烘干（以蒸汽、熱風等為熱源）等。應根據飲片性質選擇適宜的干燥方法和條件。對干燥設備、溫度、時間、物料厚度等進行研究。已干燥的飲片需放涼后再貯存，防止余熱引起飲片發生回潮、霉變等。
5．粉碎
需根據制劑要求將飲片、提取物等加工至一定粒度的，應研究確定合適的設備、方法，明確粉碎方法、工藝參數、粒度、出粉率等信息。
6．滅菌
常用的滅菌方法包括干熱、濕熱滅菌等。若確需采用特殊滅菌方法的，應進行滅菌前后成分的全面對比研究及系統的方法研究，必要時應進行相關安全性、有效性研究。中藥處方中的提取物、有效成分等用于對微生物要求較高的注射劑、滴眼劑等特殊劑型時，必要時需進行滅菌等前處理。
（二）炮制用輔料
中藥炮制用輔料是指中藥炮制過程中，除主藥外，對中藥飲片具有輔助作用的附加物料。除少數僅起到導熱介質作用的輔料（砂、滑石粉等）外，大多數炮制用輔料具有增強療效、降低毒性、改變藥性等作用，可影響飲片的有效性、安全性和依從性。
制備炮制用輔料的原材料應符合相關要求，并結合傳統經驗制定相應的質量標準，或沿用合適的藥品、輔料、食品等標準。
1.制備方法
炮制用輔料的制備方法直接影響著輔料、飲片的質量及藥品的安全、有效。炮制用輔料的制備應根據傳統經驗選擇原材料及方法，加強過程控制，研究明確工藝參數，保證輔料質量的穩定均一。在制備過程中應尊重傳統，如醋，應為米、麥以及高粱等釀制而成，不得添加著色劑及調味劑。
輔料為臨用前配制的，應加強制備方法、工藝參數的研究，如甘草汁、生姜汁等的制備，應按炮制規范規定的方法制備，并細化工藝參數如加水量、提取次數、煎煮時間等。
飲片炮制規范中未收載輔料制備方法的，應尊重傳統經驗，進行制備方法研究，明確適宜的制備方法及參數。來源于動物的輔料，應對可能引發人畜共患病的病原微生物進行滅活研究和驗證。
2.輔料標準
炮制用輔料應符合質量標準的要求。有輔料、藥品、食品等標準的，可沿用原標準，必要時應根據傳統經驗及炮制用輔料需求進行調整。無標準的，應結合傳統制備方法及質量特點，制定質量標準。
特殊來源的輔料，應加強針對性研究。如來源于礦物的輔料，應對重金屬進行研究，在輔料標準中建立相應檢測項；來源于動物的輔料，應對可能引發人畜共患病的病原微生物進行控制，必要時建立相應檢測方法。
（三）標準與檢驗
中藥原料來源復雜，質量影響因素眾多。即使同一種藥材，可能因產地、生態環境、種植養殖、采收期、產地加工及貯藏等不同，質量也會有較大的差異。應制定合理的原料標準并對原料的前處理進行全過程質量控制，以有利于保證中藥制劑質量的穩定均一。
1．標準研究與制定
飲片標準應體現與安全性、有效性的關聯，體現中藥復雜體系整體質量控制的理念。飲片標準要突出中藥炮制特色，盡可能體現飲片與中藥材、制劑質量標準中相應檢測項目的關聯性。
飲片標準的內容包括：名稱、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、性味與歸經、功能與主治、用法與用量、貯藏等。另外，還需針對飲片特點和染色、增重、摻雜使假、易霉爛變質等常見的問題增加針對性的檢測項目，建立相應的檢測方法。
飲片質量標準與中藥材質量標準完全一致的內容，可參照中藥材質量標準執行。以下根據飲片的特點說明其質量標準部分項目研究的主要內容及一般要求。
【炮制】明確制劑用飲片的炮制方法、關鍵工藝參數、輔料種類及用量、炮制程度的要求等。
【性狀】根據實際生產用飲片的特點描述其形狀、大小、色澤、味道、氣味、質地等。必要時附飲片彩色圖片。
【鑒別】可采用傳統經驗方法、理化方法、色譜和光譜技術等手段建立飲片的專屬性鑒別方法。對于存在偽品、易混淆品的飲片，鑒別方法應有專屬性。特殊炮制或生熟異治飲片應建立與其對應生品的專屬性鑒別方法。為提高鑒別方法的專屬性，應盡量采用對照藥材（飲片）、對照提取物、對照圖譜等作對照。
【檢查】應根據實際情況制定飲片中水分、總灰分、酸不溶性灰分等的限度要求，并關注與中藥材的相關性。應根據飲片中外源性污染物的情況，研究建立相關檢查項。易污染、易變質的飲片，應在質量標準中建立相應的安全性檢查項目（如真菌毒素等）。對于重金屬及有害元素、農藥殘留等應結合中藥材等研究情況，必要時列入標準。毒性飲片的質量標準中應建立毒性成分的限量檢查項。動物類、礦物類、發酵類、樹脂類等飲片，應根據其特點建立針對性的檢查項。
【浸出物】對飲片浸出物測定方法進行研究，可采用與制劑提取相同的溶媒測定浸出物，并考察與中藥材限度的相關性，制定合理的限度。
【含量測定】根據飲片及制劑的質量特點，研究建立有效成分、指標成分或大類成分的含量測定方法，規定合理的含量限度，并考察與中藥材及制劑的相關性。飲片中含有既是毒性成分又是有效成分的，應建立其含量測定方法，并規定合理的含量限度。
2．原料的檢驗
原料來源信息應完整準確，并可追溯。原料應檢驗合格方可投料生產。飲片檢驗以國家藥品標準、省（自治區、直轄市）飲片標準和炮制規范以及飲片內控標準為依據。原料的法定標準難以滿足質量控制的要求時，應研究建立內控標準。內控標準應不低于法定標準。
（四）包裝與貯藏
原料的包裝、貯藏應便于保存和使用，根據原料的特性，結合實際生產加工經驗，參考藥品或食品的有關要求，確定合適的包裝材料和貯藏條件。如果原料不能一次性投料生產，則需要按照質量要求進行規范包裝和貯藏。炮制用輔料的包裝貯藏要求參照執行。
1．包裝
原料的包裝應不影響原料的質量，且方便儲存、運輸、使用。應選用與原料性質相適應并符合國家藥品、食品包裝質量標準的包裝材料和容器，不得選用與藥品性質不相適應或對藥品質量可能產生影響的包裝材料。凡直接接觸原料的包裝材料均為一次性用品，不得回收重復使用。
對特殊飲片如毒性飲片、易揮發性、易污染、刺激性強等飲片包裝要根據產品的特性和規格選擇包裝材料。
原料包裝上應有明顯的包裝標識。應當標明品名、規格、產地、產品批號、生產日期、生產企業名稱、質量合格標志等。實施批準文號管理的原料還必須注明批準文號，野生保護品種、毒性飲片應有符合國家相關規定的標識。
2．貯藏
飲片的貯藏應根據飲片質地、成分的性質選擇適宜的條件，分類貯藏。炮制后的飲片一般不宜久貯，應根據炮制生產日期先進先出，盡量減少貯藏時間，保證飲片質量。毒性和易串味的中藥飲片應當分別設置專庫（柜）存放。
貯藏條件和貯藏期限，應依據原料的特性、包裝方式及穩定性考察結果來確定。貯藏期間定期養護管理，各種養護操作應當有記錄。
3．復檢期
對于有明確保質期的原料，在達到保質期后即作報廢處理。對于沒有明確保質期的原料，應根據穩定性研究結果確定合理的復檢期。復檢時一般應進行全項檢驗，復檢合格，方可繼續使用。貯藏期限內發現有對質量產生不良影響的特殊情況時應當及時復檢。
四、參考文獻
1. 國家食品藥品監督管理總局．《中藥材生產質量管理規范（修訂稿）》．2017年．
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3. 國家食品藥品監督管理總局．《中藥、天然藥物原料的前處理技術指導原則》．2005年.
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7. 《中藥炮制學》．中國中醫藥出版社．2015年．
8. 全國人大.《中華人民共和國藥品管理法》，2015年．
9. 《中藥材包裝技術規范》．SB/T11182-2017．
10. 國家中醫藥管理局．《中藥飲片包裝管理辦法（試行）》．1998年．
11. 國家食品藥品監督管理總局．《關于加強中藥飲片包裝管理的通知》．2003年.
12. 衛生部．《藥品生產質量管理規范》．2010年．
五、著者
《中藥原料前處理技術指導原則》課題研究組
六、附件
《中藥原料前處理技術指導原則》（征求意見稿）起草說明
附件:《中藥原料前處理技術指導原則》（征求意見稿）起草說明
一、起草背景
2005年發布的《中藥、天然藥物原料的前處理技術指導原則》為中藥、天然藥物原料的前處理的規范研究提供了一定的指導作用。
近年來，我國持續加強中藥飲片監管，中藥飲片質量水平逐步向好，但仍存在企業主體責任落實不到位，中藥原料的前處理研究過程不規范，炮制用輔料標準及規格不明、炮炙程度難統一等問題。
為進一步提高中藥產品質量，2018年4月26日，國家藥品監督管理局召開了“中藥飲片監管工作座談會”，聚焦中藥飲片質量管理問題。同年8月，國家藥品監督管理局制定了《中藥飲片質量集中整治工作方案》，要求加快修訂完善中藥新藥注冊用《中藥原料前處理技術指導原則》。
為規范和指導前處理研究，加強新藥和已上市產品所用飲片的質量控制，細化炮制與加工及質量控制研究要求，提高飲片整體質量水平，2018年7月啟動了《中藥原料前處理技術指導原則》的修訂工作。
二、起草過程
2018年7月，藥品審評中心（CDE）啟動了《中藥原料前處理技術指導原則》的修訂工作，成立了由CDE技術審評人員組成的工作小組和外請專家組成的專家起草小組，并召開了啟動會，會上討論了本指導原則的基本框架和基本要求，并進行了撰寫工作分工。
2018年8月～9月，專家組成員按啟動會分工分別起草本指導原則的各個部分，專家組組長進行統稿后形成第一稿。9月底，CDE小組與專家組組長等在專家草稿的基礎上進行討論，形成了指導原則第二稿，并發給各專家組成員征求意見。
2018年9月～10月，CDE中藥民族藥藥學部對本指導原則第二稿進行了討論，提出了撰寫建議。10月底，第二次召開了《中藥原料前處理技術指導原則》專家討論會，會上對第二稿內容進行了討論。
2018年11月～2019年2月，根據專家會討論意見，起草小組進行多次溝通、討論，進一步對稿件進行修訂，形成了《中藥原料前處理技術指導原則》第三稿。
2019年3月～5月，將第三稿發給起草小組成員（中心和專家組成員）征求意見，將反饋意見發給專家組組長匯總形成《中藥原料前處理技術指導原則》第四稿。
2019年6月6日，召開“中藥原料前處理技術指導原則修訂意見”專家研討會，根據專家會討論意見，形成《中藥原料前處理技術指導原則》第五稿。
2019年6月19日經CDE中藥民族藥藥學部進一步討論修訂，并電郵征求專家認可，形成《中藥原料前處理技術指導原則》（征求意見稿）。
三、修訂說明
（一）名稱的修訂
考慮到本指導原則主要針對中藥原料前處理研究內容進行闡述,故將本指導原則名稱修訂為《中藥原料前處理技術指導原則》，在正文概述中增加了“天然藥物制劑原料前處理研究和生產可參照執行”的表述。
（二）中藥原料及前處理的范圍
《中藥、天然藥物的前處理技術指導原則》中的“中藥原料”包括藥材、中藥飲片、提取物和有效成分。現根據《中國藥典》凡例中要求制劑中處方藥味均是指飲片，故本指導原則“中藥原料”修訂為“中藥制劑質量標準【處方】項下的中藥飲片、提取物、有效成分等”。前處理的范圍一直無明確的定義，本指導原則將前處理”定義為：原料的前處理是依據臨床應用及生產的需求，對中藥材、提取物等進行必要的炮制和加工等處理。
（三）法定標準說明
本指導原則中，中藥材和飲片的法定標準為國家藥品標準和地方標準或炮制規范；提取物和有效成分的法定標準為國家藥品標準；炮制用輔料的法定標準指符合炮制要求的相應藥品標準、輔料標準和食品標準。經批準的內控標準視同法定標準。
（四）全過程控制和可追溯
本次修訂體現了飲片生產全過程控制和可追溯管理的理念。對原料來源及質量、前處理生產過程的關鍵環節等進行可追溯管理，實現來源可追、信息可查、質量可控。
（五）突出適應生產的需求
本次修訂強調應充分地考慮中藥制劑生產用飲片與臨床調劑用飲片的差異，根據原料的特點及實際生產需要確定合適的飲片規格。應考慮生產設備等因素制定適應的工藝參數。
（六）引導加強飲片工藝研究
針對目前中藥飲片生產工藝粗放、染菌現象普遍、炮制程度不一等問題，本次修訂強調：加強原料質控、炮制工藝研究及驗證；突出了凈制過程對降低微生物污染水平的重要性；要求明確詳細的炮炙工藝參數，如炒制溫度的測試點，通過圖像對比等方式對飲片炒制程度進行判斷，保證批間質量的穩定均一。
（七）加強炮制用輔料質控
目前中藥炮制用輔料普遍缺少質量標準，制備方法、質量要求比較混亂，直接影響到飲片質量。本次修訂增加了炮制用輔料的制備方法、輔料標準的內容，明確了制備炮制用輔料所用原材料應進行控制并制定質量標準。要求炮制用輔料的制備過程應符合傳統經驗，并細化工藝參數；結合輔料、藥品、食品等標準情況，研究制定適用于炮制用輔料的質量標準。加強特殊來源輔料的針對性控制研究。
（八）加強飲片質量控制研究
本次修訂刪除了藥材檢驗部分（可參考藥材質控指導原則），增加了飲片質量標準研究和制定的內容，飲片標準制定應突出中藥炮制特色，應結合飲片特點進行針對性研究，盡可能體現飲片與中藥材、制劑質量標準中相應檢測項目的關聯性。
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